The Walking Dead é centrada em Rick Grimes, um oficial de polícia da pequena cidade de Cynthiana, no estado do Kentucky. Também acompanha a trajetória de sua família e uma série de outros sobreviventes que se uniram para manterem-se vivos depois que o mundo foi infestado por zumbis. Com o progresso da série, as personagens tornam-se mais desenvolvidas e suas personalidades são demonstradas sob a tensão de um apocalipse zumbi, especialmente a de Rick.
No início da série, Rick e seu parceiro Shane participam de um tiroteio e Rick é baleado, entrando em coma. Ao acordar em um hospital, ele descobre que os mortos-vivos infestam o edifício e cidade inteira está destruída e deserta. Bem, não completamente deserta afinal... Rick retorna para casa e vê que sua família não está lá, ao vagar pela rua encontra Morgan e Dwayne Jones, que lhe explicam tudo o que está acontecendo no mundo desde que que ele entrou em coma. Ao saber de Morgan que em Atlanta foi montada uma base militar de refugiados e decide partir para lá, na esperança de encontrar sua esposa Lori e seu filho Carl. Ao partir para lá ele então descobre que a base militar não mais existe e que Atlanta está repleta de zumbis. Enquanto é perseguido pelos "zumbis" alguem o puxa para um beco, então descobre-se ser um rapaz chamado Glenn, um entregador de pizzas, que faz parte de um bando de sobreviventes. Com sua ajuda, Rick consegue escapar da cidade, saltando sobre os prédios.
Seguindo Glenn, Rick descobre que o grupo de sobrevivente do qual Glen faz parte também é integrado por sua esposa Lori e seu filho Carl, que estão bem. Seu ex-parceiro Shane também sobreviveu e está lá, mas este último não fica nada feliz ao ver que Rick está vivo e bem, uma vez que ele havia começado a relacionar-se com a esposa de Rick, Lori e já tratava Carl como se fosse seu próprio filho.Rick também conhece outros sobreviventes do grupo, que fica feliz em agora contar com um policial e bom atirador para juntar-se a eles. O grupo procura por um lugar para chamar de lar, estabelecendo-se em vários acampamentos temporários - incluindo uma prisão - que chama a atenção de um homem louco que se autodenomina "O Governador". O Governador administra a sua pequena comunidade de sobreviventes chamada Woodbury como um ditador, e tortura Rick e outros membros de seu grupo, o que culmina em um grande ataque contra a prisão. Vários dos principais personagens morrem na batalha, incluindo o próprio Governador. Após a prisão deixar de ser um lugar seguro devido ao ataque, Rick e os membros sobreviventes seguem para Washington em uma tentativa de achar a cura para a infecção. Porém acabam encontrando humanos canibais no caminho, e também uma cidadezinha fechada e segura contra zumbis. Após se estabelecerem nessa comunidade, Rick e seu grupo encontram um sobrevivente chamado Jesus, representante de uma cidadela denominada Alto do Morro que lhes conta sobre a existência de outras comunidades propondo iniciarem um sistema de trocas entre si. Ao iniciarem essa relação com as outras comunidades Rick e seus amigos descobrem que existe uma comunidade hostil denominada Salvadores comandada por um homem violento chamado Negan que cobra metade de tudo que as outras comunidades produzem e coletam em troca de proteção. O grupo de Rick então constata que eles tem algo a temer além dos pútridos mortos vivos.
